【　C 型肝炎に対するヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬　「ソホス

　　　ブビル」と「リバビリン」の併用　】

「N Engl J Med. 2013 Jan 3;368(1):34-44. doi:10.1056/NEJMoa1208953.」
　
　『Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for
　　hepatitis C.』

　著者：Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, Ding X, Svarovskaia E,
 　　　　Symonds WT, Hindes RG, Berrey MM.

　＊要旨翻訳は南江堂で翻訳された文章を引用しています。

　背景：C 型肝炎ウイルス（HCV）感染に対する標準治療はインターフェロン

　であるが、皮下注射で投与され、厄介な副作用を引き起こすことがある。

　　HCV 感染の治療として、インターフェロン制限レジメンとインターフェロ

　ンを用いないレジメンにおいて、HCV ポリメラーゼの経口ヌクレオチド阻害

　薬ソホスブビル（sofosbuvir）を評価した。

　方法：計 8 群の患者に非盲検治療を行った。未治療の HCV 遺伝子型 2 型ま

　たは 3 型感染患者 40 例を 4 群に無作為に割り付けた。この 4 群にはソホ

　スブビル（用量 400 mg 1 日 1 回）＋リバビリンを 12 週間投与した。この

　うち 3 群には、ペグインターフェロンα-2a 投与もそれぞれ 4 週、8 週、

　12 週間行った。これとは別の、未治療の HCV 遺伝子型 2 型または 3 型感染

　患者から成る 2 群に，ソホスブビル単剤療法を 12 週間、またはソホスブビ

　ル＋ペグインターフェロンα-2a にリバビリンを併用する治療を 8 週間行っ

　た。さらに、HCV 遺伝子型 1 型感染患者で、それまでの治療で効果が認めら

　れなかった 10 例と未治療の 25 例の 2 群に、ソホスブビル＋リバビリンを

 12 週間投与した、治療後 24 週の時点でのウイルス排除（sustained virologic

 response：SVR）率を報告する。

　結果：無作為化された 40 例のうち，インターフェロン非併用でソホスブビル

　＋リバビリンを投与した 10 例全例（100%）と、ソホスブビル＋リバビリンを

  12 週間，インターフェロンを 4 週、8 週，12 週間投与した 30 例全例（100%）

　に、24 週の時点で SVR が認められた。これとは別の HCV 遺伝子型 2 型また

　は 3 型感染患者では、ソホスブビル＋ペグインターフェロンα-2a にリバビリ

　ンを 8 週間投与した 10 例全例（100%）と、ソホスブビル単剤療法を行った

　10 例中 6 例（60%）に、24 週の時点で SVR が認められた。HCV 遺伝子型 1

　型感染患者では、未治療の 25 例中 21 例（84%）とそれまでの治療で効果が

　認められなかった 10 例中 1 例（10%）に、24 週の時点で SVR が認められた。

　有害事象は、頭痛、倦怠感、不眠、悪心、発疹、貧血が高頻度に認められた。

　考察：未治療の HCV genotype 1，2，3感染患者には、12 週間のソホスブビル

　とリバビリンの併用が有効である可能性がある。

　（Pharmasset 社、Gilead Sciences 社から研究助成を受けた。
    ClinicalTrials.gov 番号：NCT01260350）

　※コメント　（本論文のintroductionやdiscussionの骨子と参考情報を加えて

　います。）

　　近年、C型炎に対する治療が進んでおり、第一世代の治療薬プロテアーゼ阻害

　剤であるテラプレビルやボセプレビルなどがあります。テラプレビルTelaprevir

 （Incivek － Vertex；日本ではテラビックR錠250mg[田辺三菱製薬]が2011年9月

　26日承認）とボセプレビルboceprevir （Victrelis － Merck；日本未開発）など

　があり、世界中のC型肝炎感染患者にとって有効な治療薬として服用されています。

　しかしながら、これらの薬は全てのC型肝炎罹患者に有効ではありません。HCV

　genotype１をもつ患者に対しては、全体の約4分の１の患者に対しては効果がみ

　られていないことや、プロテアーゼのみを基にした治療法だけでは効果がないこ

　とが報告されています。また、HCV genotype２や３などには直接作用しないこと

　がしられています。抗HCV治療の標準的な組み合わせにはペグ・インターフェロン

　を含めることが必須であり、治療期間が24～48週と長期にわたります。

　　インターフェロンは副作用として鬱、疲労、血球減少を伴い、また週に1回皮下

　注射が必要です。患者の多くは、インターフェロンがない治療を望んでいます。

　理想的な抗HCV治療は、インターフェロンを含まない経口投与の治療法です。本論

　文ではソホスブビル【以前はGS-7977と呼ばれていた。】慢性C型肝炎疾患治療の

　経口投与薬として開発された直接的な作用をするヌクレオチド・ポリメラーゼ阻

　害剤です。HCV特定的なNS５Bポリメラーゼの高度に保存されている活性化領域を

　標的としています。

　　これまでにソホスブビル400mg　7日間服用したところ、HCV genotype 1型の患

　者では、HCV　RNAが顕著に減少したことや、ソホスブビル、ペグ・インターフェ

　ロンα-2a、リバビリンの12週間にわたる併用療法でHCVウイルスが顕著に減少し、

　24週間の治療後（HCV遺伝子2型、3型の患者25例中23例、HCV遺伝子1型では47例

　中42例が持続的ウイルス学的著効（SVR）になったとの報告があります。本論文

　では、ソホスブビルの安全性と有効性を調べるために第2a相の治験を設定し、様

　々なインターフェロンの濃度（インターフェロンなし）を含めて　HCV genotype

　 1、２、3の患者に治療の有効性をみました。日本人のC型肝炎感染者の大半は、

　インターフェロンが効きにくいgenotype 1bの感染者が70～80％を占めています。

　HIV/HCV重複感染している日本人血友病患者の内訳をみると、HIV陽性患者の場合

　遺伝子型 1a 33%, 3a 21%, 1b:18% 2a:11%,2b: 11%, 4:7%　HIV陰性患者遺伝子

　型 1b 37%, 1a 25%, 3a:17% 2b:11%,2a: 5%, 4:3%, 1a+2b:2%　米国型の1aおよ

　び　中近東に多いgenotype 4がみられ、インターフェロンが効きにくいタイプ

　を罹患していることに特徴としています。

　【出典元：慈恵医大誌　2012；127：141－149】治験の結果は、要旨に記載して

　あるとおり、今までに治療を受けたことがないHCV genotype 1，2 ，3 感染患者

　に対しても有効性を示唆しています。HCV genotype 1を感染していて治療を受け

　た患者に対しては、1例のみが治療後24週で持続的ウイルス学的著効（SVR）とい

　う結果に終わっています。これらの治療をうけた場合の副作用は、頭痛，倦怠感，

　不眠，悪心，発疹，貧血が高頻度に認められたと記載されています。

　　日本人を対象とした論文報告では、第2a相の非盲検試験でHCV遺伝子型1b感染

　既存の治療法で効果がみられていない10例の患者に対して治験をおこなってい

　ます。NS5A 複製複合体阻害剤であるdaclatasvir やNS3Aプロテアーゼ阻害剤で

　あるasunaprevirを併用療法で24週間治療を実施しており全9例の患者が持続的

　ウイルス学的著効になったと報告しています。(Chayama K et al, Hepatology

　2012; 55:742-748)、他に第2a相を実施した報告では、過去に治療をして効果が

　みられなかったHCV genotype 1aを感染している患者を対象とした報告がありま

　す。

　　ペグ・インターフェロン＋リバビリンとdaclatasvir＋asunaprevirを併用し

　た場合では、短い期間で著しく効果があり、４つの薬剤を併用した場合は全10

　例が持続的ウイルス学的著効となりました。(Lok AS, N Engl L Med 2012;

　366:216-24)　また、予備実験ながらも第2a相で本論文でも出ているソホスブ

　ビル(sofosbuvir)+ daclatasvirを用いて、HCV genotype 1，2，3を感染して

　いる未治療の患者を対象としての治験がおこなわれています。1日あたり用量と

　しては、ソホスブビル(sofosbuvir)（400mg）＋daclatasvir（60mg）＋リバビ

　リン（あり/なし）をおこないました。HCV genotype 1 の感染している患者44

　例が、治験後4週間で持続的ウイルス学的著効となり、HCV genotype 2、3の患

　者では、4週間後、持続的ウイルス学的著効が88％から100％になったと報告し

　ています。このことから、HCV genotype 1，2，3を感染している未治療の患者

　ではソホスブビル(sofosbuvir)＋リバビリンの組み合わせで治療効果が得られ

　たという予備実験の報告から、インターフェロンを用いず短期間で服用のみの

　治療法が可能となることが示唆されました。

　　論文報告ではソホスブビル(sofosbuvir)とリバビリン＋他の抗ウイルス治療

　薬との併用のみでインターフェロンを必要としないため、実際の治療のさいに

　はより患者負担が少なく、有効性が高いためこれから期待がもてます。 

　（ E.M ）