【血友病Ａ発症に関係する、FVIIIは体のどの細胞で産生されるか、
　　　　　解明の糸口になるのか、骨髄細胞移植からのアプローチ】

タイトル：『血友病Ａマウスを補正するための骨髄細胞移植の役割』
　　　　（Role of bone marrow cell transplantation for correcting
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　hemophilia A in mice.）

出典：「Blood. 2012 Feb 24. [Epub ahead of print]」より

著者：Follenzi A, Raut S, Merlin S, Sarkar R, Gupta S.
SourceDepartment of Pathology, Marion Bessin Liver Research Center,
 Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, United States;

要旨：血友病の細胞学基礎を理解するために、FVIIIを産生する細胞を
　　特定する必要がある。
　　　
　　我々は、骨髄由来細胞が合成する能力を有し、健常マウス骨髄細胞
　を血友病Aマウスに移植することによって、FVIIIを放出することが
　可能かどうか決定した。

　　ドナー由来の細胞を追跡するために、我々は遺伝子レポーターを用
　いた。複数の凝固アッセイを用いて、点在する細胞集団によって、
　産生されたFVIIIが血友病Ａを補正することを示した。血友病を補正
　したことにより、健常骨髄細胞を移植したマウスは、出血したさいに
　も生存した。
　　しかしながら、ドナー骨髄細胞由来の肝細胞や血管内皮細胞は、非
　常に少なく、こうした細胞は、治療の利点を説明しえない。
　対照的に、ドナー骨髄細胞由来の単核性細胞や間葉系基質はふんだん
　にあり、FVIII mRNAやFVIIIタンパク質を発現した。
　　主に骨髄細胞か健常骨髄細胞由来の間葉系基質を起源とする
　クッパー細胞（肝臓マクロファージ/単核球細胞）は、血中のFVIIIの
　存在によって、出血から血友病Ａマウスを守った。

　　従って、骨髄細胞移植は、ドナー由来の単核球や間葉系基質細胞に
　より血友病Ａを補正した。FVIII合成や別の種類の細胞の産生すること
　から、このような洞察は血友病Ａの病理学的メカニズムや治療の発展
　を進めることになるであろう。

※
コメント：血友病を治療するには、現在のところ献血由来の血液凝固
　　　　因子や組み換え型の凝固因子を輸注する補充療法が中心です。
　　　　
　　　　　昨年末から年始にかけてはばたき医療情報でお知らせしている
　　　　通り、血友病治癒を目指した血友病Ｂ遺伝子治療に関しては
　　　　画期的な成果が出ています。
　　　　　しかしながら、IX因子遺伝子を組み込んだアデノ随伴ウイ
　　　　ルスベクターを導入した肝細胞に持続的に血液凝固因子を産生
　　　　させることに関してまだまだ多くの課題を残しています。
　　　　　また、第VIII因子に関しては、第VIII因子遺伝子治療は
　　　　遺伝子サイズが大きすぎてベクターに組み込むことがかなり
　　　　困難であることと分子生化学的なメカニズムが複雑すぎるため
　　　　あまり研究がおこなわれていないのかもしれません。

　　　　　本研究では、そもそも第VIII因子は体の中のどの細胞で産生
　　　　されるかという根源的な点が、いまだに分かっていない現在の
　　　　血友病Ａの分子生化学メカニズムに踏みこんでいます。

　　　　　これによると、健常マウス骨髄を血友病Ａマウスに移植した
　　　　ところ、マウスに出血をさせたさいに生存が示されました。
　　　　　また、血友病Ａマウスにはドナー由来の肝細胞や血管内皮
　　　　細胞がほとんどみられず、単核系細胞や間葉系細胞が多くみら
　　　　れました。
　　　　　こうした細胞が第VIII因子を発現していることは、遺伝子
　　　　レベルのみならずタンパク質レベルでも確認されました。

　　　　　本論文で得られた知見は、血友病Ａの分子生化学的なメカ
　　　　ニズムを解明するほか、血友病Ａの根治治療に対して大きな
　　　　役割を果たすことが期待されます。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｍ．Ｅ）